Max Payne 3 speelt zich twaalf jaar na het vorige deel in de serie af. De ex-politieagent Max is een stuk ouder en gaat van het ene baantje naar het andere om zijn leven door te komen. Wanneer hij een baan als persoonlijke security van een rijke familie in Sao Paolo krijgt blijft hij achtervolgd worden door problemen, waardoor hij al gauw in de Braziliaanse onderwereld van drugshandel, kidnapping en straatgeweld terechtkomt.