In de verhaalgedreven first-person shooter The Darkness II neemt de speler wederom de controle over Jackie Estacado, drager van The Darkness, een eeuwenoude kracht van chaos en vernietiging. De game speelt zich twee jaar na het origineel af en Estacado is nu de Don van de Franchetti-maffiafamilie.

Wanneer een bovennatuurlijke aanslag op zijn leven een nieuwe maffia-oorlog inluidt, keren Jackie's demonische krachten terug. Hij maakt een reis naar de hel om het mysterie achter The Darkness te ontrafelen. Net als in de eerste game kunnen spelers vier wapens tegelijk hanteren: een vuurwapen in beide handen en demonenarmen op de rug.

In The Darkness II is het nu ook mogelijk om met andere personages te spelen. Deze kunnen onder andere gebruikt worden in de co-op modus die met vier man tegelijk te spelen is. Elk personage is uniek en heeft zijn eigen wapens. Zo gooit de Schot Jimmy Wilson met bijlen, gebruikt de Voodoo dokter JP DuMond een magische staf, gebruikt de Japanse sluipmoordenaar Inugami een samoerai zwaard en schiet Shoshanna met donkere energie.